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胸腺外周T細胞耐受可防止CD8 T細胞對自身抗原或無害的非自身抗原的異常反應(yīng)。

T細胞內(nèi)生性(能量和克隆性缺失)和T細胞外源性(T調(diào)節(jié)細胞(Treg)介導(dǎo))機制都有助于外周耐受。能量缺失和克隆缺失分別通過抑制和消除潛在致病性T細胞直接塑造外周T細胞庫。能量缺失和克隆缺失的分子特征是無法獲得效應(yīng)功能或浸潤抗原表達組織，這是由于外周淋巴器官中樹突狀細胞的耐受性抗原呈遞所致。在檢查點受體(如PD-1和CTLA-4)缺乏抑制的情況下，外周耐受性被破壞，導(dǎo)致效應(yīng)CD8 T細胞的存在。然而，盡管在外周耐受誘導(dǎo)過程中檢查點受體阻斷會產(chǎn)生效應(yīng)CD8 T細胞，但一旦建立，CD8 T細胞的能量不會被檢查點受體阻斷所拯救。這表明外周耐受性誘導(dǎo)的二元過程，其中檢查點受體決定耐受性樹突狀細胞是否驅(qū)動CD8 T細胞分化為耐受性狀態(tài)或效應(yīng)狀態(tài)。

檢查點受體抑制劑(CPIs)免疫治療導(dǎo)致高達70%的癌癥患者出現(xiàn)免疫相關(guān)不良事件(IRAEs) 。IRAEs是組織特異性的自身免疫樣副作用，通常與T細胞浸潤到受影響組織的增加有關(guān)，在某些情況下，T細胞克隆性增加。值得注意的是，irae影響的患者比例如此之大，因此不太可能所有irae都是由于cpi介導(dǎo)的正在進行的(亞臨床)自身免疫過程的惡化。這表明，在非自身免疫性易發(fā)環(huán)境中，cpi可以通過誘導(dǎo)致病性抗原特異性T細胞反應(yīng)來驅(qū)動外周耐受性的破壞。然而，這發(fā)生在生命中的一個時期，當(dāng)能量和缺失應(yīng)該修剪外周T細胞的致病自反應(yīng)性T細胞庫時。這就提出了一個問題，即免疫健康的受試者是否有自我反應(yīng)性T細胞，由于檢查點受體介導(dǎo)的抑制而保持功能耐受性。

實驗?zāi)Ｐ偷木窒扌?，包括胸腺中抗原表達滲漏導(dǎo)致抗原特異性內(nèi)源性CD8 T細胞缺失和Treg生成增加，使得外周和中樞耐受機制難以分離，從而阻礙了對生理外周耐受機制的理解。為了克服這些限制，研究人員開發(fā)了倒置誘導(dǎo)連接新抗原(NINJA)小鼠，它可以在任何外周組織中從頭誘導(dǎo)抗原表達，而不會對內(nèi)源性CD4或CD8 T細胞產(chǎn)生混淆影響。NINJA小鼠具有非自身免疫易感性C57BL/6 (B6)背景，因此研究人員期望NINJA小鼠的抗原誘導(dǎo)通過激活或刪除抗原特異性CD8 T細胞導(dǎo)致外周耐受。研究人員之前觀察到，在局部NINJA抗原表達后，內(nèi)源性抗原特異性CD8 T細胞在皮膚中積累，而不發(fā)生皮膚病理。

近日，研究人員使用這個模型來研究對皮膚表達抗原的耐受機制，研究如何阻止皮膚致病反應(yīng)，并探索檢查點受體在這些過程中的作用。相關(guān)研究發(fā)表在《Nature》上，文章標題為：“PD-1 maintains CD8 T cell tolerance towards cutaneous neoantigens"。